Que sont les adjuvants et pourquoi sont-ils nécessaires ?

Un adjuvant est un composant important pour de nombreux vaccins inactivés - ils renforcent et prolongent la réaction du système immunitaire. Le terme adjuvant est dérivé du verbe latin adjuvare qui signifie "aider".

Les tout premiers vaccins, contre la variole par exemple, n'avaient pas besoin d'adjuvants : ils étaient composés de virus complets - bien qu'atténués - qui, sans aide, déclenchaient une forte réponse immunitaire dans le corps. Aujourd'hui, de nombreux vaccins ne contiennent plus que des fragments d'agents pathogènes. Cela permet certes d'éviter des effets secondaires importants, mais présente l'inconvénient que le système immunitaire réagit plus faiblement.

Seule une poignée d'adjuvants connus

Une solution à ce problème a été découverte par hasard par l'immunologiste britannique Alexander Glenny dans les années 1920 : il a constaté que de minuscules quantités d'un sel d'aluminium insoluble dans le vaccin renforçaient la réponse immunitaire. Ces sels (hydroxydes d'aluminium et phosphates d'aluminium) – également appelés "alum" dans le langage courant – ont été les premiers adjuvants, et entrent aujourd'hui encore dans la composition de nombreux vaccins (voir le tableau ci-dessous).

Auparavant, l'aluminium contenu dans les vaccins était soupçonné de provoquer des maladies telles que le cancer du sein ou des allergies. Un tel lien est désormais considéré comme exclu, notamment parce que les quantités contenues sont extrêmement faibles (voir aussi Aluminium dans les vaccins). Toutefois, après une vaccination avec des vaccins contenant de l'aluminium, des effets secondaires passagers tels que des rougeurs ou des gonflements peuvent apparaître au niveau du site d'injection. Il s'agit d'un signe d'activation du système immunitaire.

Pendant plus de 70 ans, les sels d'aluminium ont été les seuls adjuvants connus et ils ont été utilisés des milliards de fois. Ce n'est qu'au cours des dernières décennies qu'une poignée d'autres substances ont été découvertes et autorisées pour l'utilisation chez l'homme. Il s'agit par exemple d'émulsions d'eau et d'huile, contenues dans certains vaccins contre la grippe saisonnière sous le nom de « MF59 ».

Les adjuvants les plus récents sont les saponines - des substances extraites de l'écorce de l'arbre à savon du Chili. Elles font partie des vaccins contre le zona (Shingrix®) et contre le VRS (Arexvy®), qui sont recommandés en Suisse. Pour optimiser leur effet, des combinaisons de différents adjuvants sont également possibles.

Recherche difficile de nouveaux adjuvants

La recherche de nouveaux adjuvants n'est pas facile : en effet, non seulement ils doivent activer le système immunitaire, mais ils doivent aussi avoir peu d'effets secondaires et être dégradés dans l'organisme. Une fabrication bon marché et une longue durée de conservation sont également des critères importants.

Un autre obstacle est que le mode d'action exact des adjuvants n'est toujours pas totalement élucidé. Pendant longtemps, on a par exemple supposé que l'alum avait une sorte d'effet de dépôt et qu'il libérait lentement le vaccin, de sorte que la réponse immunitaire était plus longue. Il est désormais clair que les sels d'aluminium ont bien d'autres effets : par le biais de différentes voies de signalisation, ils alertent le système immunitaire et attirent certaines cellules immunitaires. Celles-ci se heurtent alors aux fragments des agents pathogènes et provoquent la formation d'une immunité spécifique. Les émulsions ou les saponines semblent activer des mécanismes similaires.

La recherche se penche encore sur de nouveaux types d’adjuvants pour accroître l’efficacité des vaccins inactivés ou pour répondre spécifiquement aux besoins de certains groupes de population, tels que les enfants ou les personnes âgées.

D'ailleurs, tous les vaccins ne nécessitent pas d'adjuvant : les vaccins combinés contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) contiennent des agents pathogènes complets et atténués qui ne nécessitent pas de substances additionnelles. Dans le cas des vaccins à ARN messager contre le SARS-CoV-2, les nanoparticules lipidiques chargées d'ARN agissent elles-mêmes comme adjuvant.

Exemples de vaccins autorisés en Suisse et des adjuvants qu'ils contiennent

Sources :

C. Reyes et al.: Adjuvants approved for human use: What do we know and what do we need to know for designing good adjuvants? European Journal of Pharmacology (2023)
https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175632

L'immunosénescence est un changement progressif et dégénératif qui se produit dans le système immunitaire à mesure que nous vieillissons. Ces changements peuvent avoir pour effet :

1. Une diminution de la fonction immunitaire, ce qui rend les personnes âgées plus susceptibles de contracter des infections ou de développer des formes graves de celles-ci.
2. Une inflammation chronique : cette inflammation persistante peut contribuer à l'apparition de maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la démence.
3. Une modification de la composition des cellules immunitaires : avec une diminution du nombre de lymphocytes T naïfs (non spécialisés) et une augmentation du nombre de lymphocytes T mémoires (spécialisés), ce qui peut limiter la capacité du système immunitaire à reconnaître de nouveaux agents pathogènes.
4. Une réponse réduite aux vaccins : les personnes âgées peuvent avoir une réponse immunitaire moins robuste après la vaccination – tout comme les personnes immunodéprimées – ce qui nécessite parfois des doses plus élevées ou des rappels supplémentaires pour une protection adéquate.

Le système immunitaire vieillit lui aussi

Ces changements sont notamment dus au fait que les cellules souches du sang localisées dans la moelle osseuse sont moins productives avec l'âge ; elles produisent notamment moins de globules blancs, qui sont un élément important du système immunitaire. Ainsi, à titre d’exemple, le vaccin Shingrix® contre le zona a été formulé avec des adjuvants spéciaux qui renforcent et prolongent la réponse immunitaire. Ce vaccin est indiqué aux personnes les plus à risque, à savoir les personnes à partir de 65 ans ou les personnes sous immunosuppression. D'autres options, actuellement à l'étude, consistent à administrer des doses plus élevées de vaccins, comme le vaccin Efluelda® contre la grippe saisonnière, ou des rappels plus fréquents à ces personnes.

Maladies et traitements réduisent les défenses immunitaires

Outre l'âge, différentes maladies ainsi que leurs traitements peuvent également entraîner un affaiblissement du système immunitaire. Par exemple, les personnes ayant subi une transplantation d'organe doivent prendre des médicaments immunosuppresseurs qui empêchent le corps de reconnaître l'organe transplanté comme étranger et de le rejeter. Cela augmente la vulnérabilité face aux infections. C'est pourquoi les éventuelles doses vaccinales manquantes devraient être comblées si possible avant la réalisation d'une transplantation.

Le système immunitaire est également affaibli après une transplantation de cellules souches, par exemple en cas de leucémie ou de sclérose en plaques . Dans ce cas, les cellules immunitaires sont d'abord tuées et remplacées par des cellules souches. Plusieurs mois peuvent s'écouler avant qu'un nouveau système de défense efficace ne se développe à partir des cellules transplantées. De plus, la protection acquise lors des vaccinations précédentes est complètement perdue et doit être reconstruite progressivement.

De nombreuses maladies chroniques et les médicaments qu'elles nécessitent ont également un impact négatif sur le système immunitaire. Ainsi, les personnes souffrant d'une sclérose en plaques, de maladies rhumatismales inflammatoires, auto-immunes ou de maladies intestinales sont plus vulnérables à la grippe, à l'hépatite et au papillomavirus humain. Le traitement de ces maladies par des médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, comme les corticostéroïdes, peut encore renforcer cet effet. Les cancers et de nombreux traitements contre ces maladies entraînent également un affaiblissement de la réaction immunitaire.

Pour les personnes immunosupprimées, l'OFSP et la Commission fédérale pour les vaccinations (CFV) ont élaboré des directives et des recommandations visant à garantir la meilleure protection vaccinale avec le moins de risques possibles. L’administration de vaccins vivants atténués est généralement déconseillée à cette catégorie de la population, car cela pourrait entraîner une « maladie vaccinale ». Enfin, les membres de la famille et les contacts proches peuvent également apporter leur contribution ; en se faisant vacciner, ils protègent les personnes immunodéprimées en limitant le risque de contaminations.

Sources :

Crooke SN, Ovsyannikova IG, Poland GA, Kennedy RB. Immunosenescence and human vaccine immune responses. Immunity & Ageing. 2019;16(1):25. doi:10.1186/s12979-019-0164-9

Doherty M, Schmidt-Ott R, Santos JI, et al. Vaccination of special populations: Protecting the vulnerable. Vaccine. 2016;34(52):6681-6690. doi:10.1016/j.vaccine.2016.11.015

Allen, Toapanta, Chen, Tennant. Understanding immunosenescence and its impact on vaccination of older adults. Vaccine. 2020;38(52): 8264-8272. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.11.002

Ciabattini, Annalisa et al. “Vaccination in the elderly: The challenge of immune changes with aging.” Seminars in immunology vol. 40 (2018): 83-94. doi:10.1016/j.smim.2018.10.010

Comment développe-t-on un vaccin ?

Un vaccin sert à entraîner le système immunitaire à lutter contre un microbe qui peut provoquer une maladie grave ou mortelle. Le microbe peut être un virus, une bactérie ou même un parasite (dans le cas de la malaria, par exemple). Quelques heures après l’injection d’une dose de vaccin, les globules blancs spécialisés du système immunitaire – lymphocytes B et lymphocytes T – sont déjà activés. Et après environ 15 jours, les lymphocytes B libèrent dans le sang des anticorps capables de se fixer sur le microbe ciblé par le vaccin. Certains de ces anticorps neutralisent le microbe pour l’empêcher d’entrer dans les cellules humaines. D’autre part, des lymphocytes T (dits «tueurs») entrent en scène pour éliminer les microbes, afin qu’ils ne puissent pas provoquer de maladie ou de complications.

Pour que le système immunitaire puisse produire des lymphocytes B et T efficaces contre un microbe donné, il doit apprendre à reconnaître certains éléments caractéristiques de ce microbe: ce sont souvent des protéines spécifiques disposées sur la surface du microbe. Un vaccin contient toujours au moins ces éléments caractéristiques du microbe ciblé, qui peuvent être présentés au système immunitaire de plusieurs manières.

1. Vaccins contenant le microbe en entier, sous forme atténuée. On parle de forme «atténuée» lorsqu’on manipule le microbe pour le rendre moins agressif, par exemple en réduisant sa capacité à se multiplier. C'est la méthode la plus efficace, mais aussi celle qui demande le plus de précautions. Les vaccins vivants atténués miment l’immunité naturelle, et déclenchent une réponse immunitaire plus forte et prolongée: après 1 ou 2 doses, ils ne nécessitent pas de vaccination de rappel. Leur inconvénient principal est de ne pas pouvoir être administré (sauf exceptions) aux personnes dont le système immunitaire est affaibli par certaines maladies ou traitements médicaux.
   Les vaccins vivants atténués (ROR : Rougeole-Oreillons-Rubéole, varicelle, zona, fièvre jaune, rotavirus).
   
   
2. Vaccins contenant le microbe en entier, sous forme inactivée. Le microbe est tué; il est totalement incapable de se multiplier et donc de provoquer une maladie. Les vaccins entiers inactivés sont généralement moins efficaces que les vaccins vivants atténués; ils nécessitent souvent plusieurs doses ou des rappels. Leur principal avantage est d’induire très peu d’effets secondaires, et de pouvoir être administré même aux personnes dont le système immunitaire est affaibli.
   Les vaccins entiers inactivés (polio, hépatite A, méningo-encéphalite à tiques, méningocoques)
   
   
3. Vaccins purifiés ne contenant qu’un ou plusieurs fragments du microbe. Ces vaccins contiennent uniquement les éléments du microbe qui sont nécessaires à sa reconnaissance par le système immunitaire pour une bonne protection. Ces vaccins ont l’avantage de stimuler le système immunitaire de manière très ciblée. Leur tolérance est donc excellente, mais des rappels sont souvent nécessaires. Vidéos de Swissmedic présentant le fonctionnement des vaccins à protéines.
   Les vaccins purifiés (diphtérie, tétanos, coqueluche, hépatite B, HPV, grippe, etc.)
   
   
4. Vaccins conjugués contenant uniquement les sucres complexes (polysaccharides) de la capsule du microbe, fixés à une protéine de transport pour être mieux reconnus par le système immunitaire. Plusieurs injections sont parfois nécessaires à obtenir l’immunité, qui ne dure parfois que quelques années.
   Les vaccins conjugués (Hib, pneumococoques)
    
5. Vaccins à ARN messager, par injection directe d’un fragment du matériel génétique du microbe (ARN messager), encapsulé dans des nanoparticules composées de divers lipides (liposomes). La technologie des vaccins à ARN messager est connue depuis une dizaine d’années, mais malgré son attrait (simplicité de concept, rapidité de développement, facilité de production) elle n'a pas pu bénéficier des investissements nécessaires avant la mobilisation résultant de la pandémie de COVID-19.
   
   

Comparaison entre l'infection naturelle du coronavirus et la vaccination avec un ARN-messager (schémas simplifiés)

A. Infection naturelle

1. Un coronavirus SARS-CoV-2 pénètre dans l'organisme humain, puis se fixe sur une cellule grâce à ses protéines de surface en forme de clou (en anglais, cette protéine est nommée Spike).

2. Le virus est absorbé par la cellule; il libère dans la cellule son ARN (code génétique qui contient toute l'information nécessaire à fabriquer ce même virus).

3. La cellule humaine utilise ses propres outils pour lire l'ARN viral et fabriquer, malgré elle, toutes les parties du virus (différentes sortes de protéines + ARN viral).

4. De nouveaux virus peuvent s'auto-assembler, puis être libérés dans le corps humain pour poursuivre la contamination...

Pour stopper la reproduction du virus, il faut attendre plusieurs jours pour que le système immunitaire du corps réagisse, et produise finalement des anticorps.

B. Vaccination par un ARN messager viral

1. En laboratoire, on fabrique des ARN-messagers codant seulement pour la protéine Spike du coronavirus. Les ARN-messagers sont insérés dans de petites bulles de graisse.

2. Lors de la vaccination, les bulles de graisses sont injectées dans le muscle du bras, puis elles sont absorbées par les cellules musculaires humaines:  les ARN-messagers sont libérés.

3. La cellule humaine utilise ses propres outils pour lire l'ARN-messager et fabriquer uniquement des protéines Spike. Seules, ces protéines ne sont pas dangereuses pour l'organisme.

4. La cellule rejette des protéines virales Spike dans l'organisme – ce qui va alerter le système immunitaire et permettre au corps de produire des anticorps contre la protéine Spike...

2-3 semaines après la vaccination, si un coronavirus pénètre dans le corps, le système immunitaire saura le reconnaître rapidement et le neutraliser, notamment à l’aide d’anticorps contre la protéine Spike.

6. Vaccins «par vecteur» : un morceau important du microbe est inséré dans un virus ou dans une bactérie ne provoquant pas de maladie chez l’humain. Ces «vecteurs» sont choisis pour que leur multiplication soit impossible (p.ex. ChAdOx1) ou limitée (p.ex. rVSV) dans le corps humain afin de ne pas provoquer d’infection. Il s’agit d’une technique récente qui a déjà fait ses preuves pour la vaccination contre la maladie d’Ebola et contre certains cancers. Dans le cas des vaccins à vecteur viral reposant sur un adénovirus (vaccins d’Astra Zeneca/Université d’Oxford ou de Janssen/ Johnson&Johnson), le code génétique des adénovirus est modifié (ADN tronqué) pour que le virus ne puisse pas se répliquer dans le corps humain. Il est donc biologiquement exclu qu'il puisse provoquer une infection à adénovirus modifié. L’ADN de ces adénovirus utilisés comme vecteurs peut entrer dans les noyaux des cellules, mais son incorporation dans l'ADN des cellules humaines est rendue impossible par une modification des extrémités de ses brins d’ADN. L'ADN de ces adénovirus est transcrit en ARN messager dans le noyau, puis expulsé dans le cytoplasme où a lieu sa traduction en protéines. 1. En laboratoire, on extrait la séquence de l'ARN du coronavirus qui contient l'information pour fabriquer sa protéine de surface Spike (en rouge).
2. La séquence d'ARN-Spike est convertie en séquence ADN-Spike.
3. La séquence ADN-Spike est insérée dans le chromosome d'un adénovirus.
4. L'adénovirus modifié arbore la protéine de surface Spike sur sa surface, mais est incapable de se multiplier.
5. Vaccination: des adénovirus modifiés son injectés dans le bras d'une personne.
6. L'adénovirus modifié pénètre dans une cellule humaine, et transfère son ADN dans le noyau de la cellule. L'ADN vaccinal est modifié pour ne pas s'intégrer dans le génome.
7. Dans le noyau, la séquence ADN-Spike est transcrite en ARN-messagers qui sortent ensuite du noyau.
8. Les outils de la cellule humaine lisent les ARN-messager, fabriquent des protéines Spike et les rejettent dans l'organisme – ce qui va alerter le système immunitaire et permettre au corps de produire des anticorps contre la protéine Spike.
2-3 semaines après la vaccination, si un coronavirus pénètre dans le corps, le système immunitaire saura le reconnaître rapidement et le neutraliser, notamment à l’aide d’anticorps contre la protéine Spike.

Vidéos de Swissmedic présentant le fonctionnement des vaccins à vecteur viral.

Par quelles étapes doivent passer les candidats-vaccins avant de pouvoir être utilisés ?

Une fois un candidat-vaccin développé (voir ci-dessus), il doit passer par plusieurs phases de développement.

Les essais précliniques (sur des animaux) sont généralement réalisés sur des rongeurs, puis sur des singes. C’est une étape indispensable pour sélectionner les meilleurs candidats et éviter d’administrer à des humains des vaccins inefficaces ou qui seraient trop inflammatoires. Ces essais peuvent souvent donner d'excellents résultats chez l’animal, mais pas forcément ensuite chez l’être humain.

Les essais cliniques (chez l’humain) se déroulent en quatre phases:

• Les essais de Phase I ont lieu généralement sur quelques dizaines de volontaires. Ils ont pour but d’observer les éventuels effets secondaires très fréquents (en comparant avec un placebo ou un vaccin connu). Ils permettent aussi de déterminer la meilleure dose de vaccin expérimental, en mesurant les anticorps produits par les volontaires.
• Les essais de Phase II élargissent les connaissances, en incluant plusieurs centaines ou milliers de volontaires, dans plusieurs centres cliniques différents. Les volontaires sont suivis pendant plusieurs mois, notamment pour observer l’évolution dans le sang de leurs taux d’anticorps ou de lymphocytes B et T. Cette étape permet d’étudier les détails de la réponse immunitaire, de préciser les schémas d’administration (nombre de doses, etc.), et d’identifier les effets secondaires fréquents.
• Les essais de Phase III incluent plusieurs dizaines voire centaines de milliers de volontaires. Ils ont pour but de savoir si le vaccin protège contre la maladie. Il s’agit donc d’observer dans quelle mesure les personnes vaccinées qui sont exposées au microbe résistent à la maladie dans les semaines/mois après la vaccination. Ces essais à large échelle sont les seuls capables de détecter les effets secondaires rares, ainsi que de définir dans quelles classes d’âge ou groupes de population le candidat-vaccin est efficace - ou non.
• Les essais de Phase IV sont réalisés après la commercialisation d’un vaccin pour préciser son utilisation auprès de populations qui n’avaient pas été inclues dans les essais de phase II et III. Il s’agit aussi de vérifier si des effets indésirables très rares, mais graves, surviennent chez les millions de personnes vaccinées.

Qui décide si un vaccin peut être mis sur le marché ?

Pour sa mise sur le marché, un vaccin doit obtenir une homologation par les autorités de régulation responsables de la sécurité des produits pharmaceutiques. Le fabricant doit présenter un dossier complet aux autorités de régulation (Swissmedic en Suisse, l’EMA en Europe, la FDA aux USA et l’OMS pour le monde entier). Le fabricant doit aussi montrer qu’il est capable de produirele vaccin en toute sécurité et à grande échelle.

Pour qu’un vaccin puisse être produit en masse, les laboratoires qui développent des vaccins doivent souvent s’associer à une ou plusieurs grandes entreprises pharmaceutiques spécialisées qui disposent des moyens techniques nécessaires.

Avant qu’un lot du vaccin soit mis sur le marché, le fabricant doit le soumettre pour approbation à l’autorité de régulation qui contrôle sa qualité, sa sécurité et son action sur le système immunitaire. Ainsi les autorités de régulation sont non seulement responsables d’analyser la sécurité des vaccins, mais aussi d’autoriser leur mise sur le marché.

Qui décide si un vaccin devrait être recommandé, à qui et comment ?

Cette étape est du ressort des autorités de santé chargées des recommandations vaccinales (en Suisse, la Commission fédérale pour les vaccinations et l’OFSP - Office fédéral de la santé publique).

La vaccination contre une maladie est recommandée uniquement si son bénéfice dépasse très largement le risque d'effets indésirables. La décision repose sur un cadre analytique. Contre une même maladie, il est possible d’utiliser plusieurs vaccins qui ont été approuvés par Swissmedic. La Commission fédérale pour les vaccinations peut alors recommander l’utilisation d’un vaccin plutôt qu’un autre, en fonction des caractéristiques de la population. C’est elle qui détermine à qui (âge, facteurs de risques) le vaccin est recommandé, en combien de doses et à quelles fréquences il faut l’administrer, quand il faut un rappel en fonction des risques de maladies dans le pays, etc.

Les autorités de santé (OFSP) sont aussi chargées de négocier les coûts du vaccin avec les producteurs.

Toutes les phases du développement jusqu'à la commercialisation d’un vaccin durent, en moyenne, de 10 à 20 ans – et parfois même plus. Mais lorsqu’il y a urgence, il est possible de raccourcir ces délais, comme cela a été fait dans le développement de vaccins contre la maladie d’Ebola ou le Covid-19.